Die mechanische Verformung von Elastomer-Medizinprodukten kann eine mikrobielle Oberflächenbesiedlung ermöglichen

Jul 19, 2023

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 7691 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Elastomere wie Silikon kommen häufig in medizinischen Geräten (Kathetern, prothetischen Implantaten, Endoskopen) vor, sind jedoch weiterhin anfällig für mikrobielle Besiedlung und Biofilminfektionen. Unsere Arbeit zeigt zum ersten Mal, dass die Geschwindigkeit der mikrobiellen Oberflächenanhaftung an Polydimethylsiloxan (PDMS)-Silikon durch mechanische Verformung erheblich beeinflusst werden kann. Bei einem Abschnitt gebogener handelsüblicher Katheterschläuche bevorzugen Bakterien (P. aeruginosa) die „konvexe“ Seite gegenüber der „konkaven“ Seite um den Faktor 4,2. Weitere Tests von gegossenen PDMS-Materialien beim Biegen zeigten nur einen signifikanten Unterschied bei Proben, die zuvor manuell abgewischt (beschädigt) wurden (1,75 × 104 und 6,02 × 103 Zellen/mm2 auf der konvexen bzw. konkaven Seite). Wir zeigen, dass Oberflächenmikrorisse in Elastomeren unter Zugspannung (konvexes Biegen) geöffnet werden, um als Orte für die mikrobielle Besiedlung „aktiviert“ zu werden. Diese Arbeit zeigt, dass die hohe Elastizitätsgrenze von Elastomeren es diesen Mikrorissen ermöglicht, sich als „dynamische Defekte“ reversibel zu öffnen und zu schließen. Kommerzielle Katheter weisen herstellungsbedingt eine relativ hohe Oberflächenrauheit auf, wir zeigen jedoch, dass selbst das manuelle Abwischen von frisch gegossenem PDMS ausreicht, um Oberflächenmikrorisse zu erzeugen. Wir betrachten die Auswirkungen auf medizinische Geräte, die eine anhaltende, chirurgische oder zyklische Verformung aufweisen, bei der lokale Zugbedingungen diese Oberflächendefekte opportunistischen Mikroben aussetzen können. Infolgedessen zeigt unsere Arbeit ernsthafte potenzielle Probleme bei der weit verbreiteten Verwendung und Entwicklung von Elastomeren in medizinischen Geräten auf.

Elastomere wie Silikone, Polyurethane und Polyvinylchlorid (PVC) wurden erstmals in den 1950er Jahren in medizinischen Geräten eingesetzt und sind heute weit verbreitet. Beispiele hierfür sind Harnkatheter aus Polydimethylsiloxan (PDMS), Polyurethan-PICC-Katheter, Endoskophüllen und eine breite Palette von Produkten für die rekonstruktive plastische Chirurgie, wie Brust- oder Gesichtsimplantate aus Silikon1,2. In jüngster Zeit sind Silikone die Grundlage für eine neue Generation von künstlichen Herzen und Herzklappenprothesen, da Silikone eine geringe Thrombogenität, eine gute chemische Stabilität und eine vielseitige Herstellbarkeit aufweisen3. Neben implantierten Geräten sind Elastomere auch in extrakorporalen medizinischen Geräten wie Pumpen und Schläuchen in Dialysesystemen weit verbreitet.

Trotz ihrer weit verbreiteten Verwendung bleibt die mikrobielle Besiedlung von Elastomergeräten und die anschließende Entwicklung biofilmbasierter Infektionen sowohl bei implantierten als auch bei wiederverwendbaren Geräten ein anhaltendes Problem. Gerätebedingte Infektionen sind für 50–70 % der fast 2 Millionen gesundheitsbezogenen Infektionen (HAIs) in den USA verantwortlich4,5. HAIs erhöhen die Gesundheitsrisiken, die Dauer der Krankenhausaufenthalte der Patienten und die Behandlungskosten erheblich. Die meisten gerätebedingten Infektionen sind eine Folge der bakteriellen Besiedelung von Kathetern, darunter zentralleitungsassoziierte Blutkreislaufinfektionen (CLABSI), katheterassoziierte Harnwegsinfektionen (CAUTI) und beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP)6,7. Von den mehr als 5 Millionen Zentralkathetern, die pro Jahr in den USA eingeführt werden, litten 3–5 % dieser Patienten an CLABSIs, was die Behandlungskosten erheblich erhöhte8. Eine kürzlich durchgeführte vergleichende Analyse von Patienten, die eine intravenöse Katheterisierung benötigten, ergab, dass eine Infektion durchschnittlich zwei zusätzliche Tage Krankenhausaufenthalt verursachte9.

Gerätebedingte Infektionen beginnen mit der anfänglichen Besiedlung der Oberfläche durch mikrobielle Krankheitserreger und der anschließenden Entwicklung zu einem Biofilm10,11,12. Zellen in einem Biofilm produzieren extrazelluläre Polymersubstanzen, die sie vor Desinfektionsmitteln, Antibiotika und Abwehrmechanismen des Wirts schützen. Daher sind Biofilme hartnäckig und schwer zu beseitigen5,13,14,15,16,17,18,19. Aus explantierten Medizinprodukten werden häufig verschiedene grampositive Bakterien (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, S. epidermidis), gramnegative Bakterien (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa) und Pilze (Candida albicans) isoliert12. Es ist bekannt, dass diese Krankheitserreger Multiresistenzen entwickeln und sobald sie Biofilme bilden, ist der Einsatz systemischer Breitbandantibiotika oft wirkungslos. Bei einer Infektion ist oft die Entfernung und der Austausch des Geräts erforderlich, was eine äußerst traumatische und medizinisch riskante Option mit hoher Wahrscheinlichkeit einer erneuten Infektion sein kann12.

Die materiellen Faktoren, die bestimmen, wann und wo sich diese Bakterienkolonien zunächst auf Geräten ansiedeln, sind nicht genau geklärt. Sicherlich gibt es bekannte Risiken (Wahrscheinlichkeiten) von Kontaminationsereignissen, wie zum Beispiel, dass zentrale Venenkatheter (ZVK) beim Einführen Flora von der Haut aufnehmen oder durch Blut übertragene Krankheitserreger die Implantatoberflächen besiedeln (im „Wettlauf zur Oberfläche“)20,21. Gerätebedingte Infektionsereignisse sind jedoch nach wie vor schwer vorherzusagen.

Unser Ziel ist es daher, die Anfangsstadien der mikrobiellen Oberflächenbesiedlung besser zu verstehen. In dieser Arbeit entdecken wir einen völlig neuen Mechanismus für die mikrobielle Besiedlung, die mit Oberflächendefekten und der mechanischen Verformung von Elastomer-Biomaterialien verbunden ist.

Wir beginnen mit einer vorläufigen Beobachtung, dass die Biegeverformung von Elastomergeräten die Bakterienbesiedlung beeinflusst. Abschnitte eines handelsüblichen Silikon-Foley-Katheters (Rusch OD 4,7 mm, 5 ml) (Abb. 1a) wurden geschnitten und einer P. aeruginosa (PAO1)-Kultur in den Vertiefungen einer Standardplatte mit 6 Vertiefungen ausgesetzt (Abb. 1b). Die Katheterabschnitte wurden entweder gerade (ungebogen) gehalten oder etwas länger geschnitten, um eine Biegung innerhalb der Vertiefungen zu bewirken (Mittelpunktverschiebung von 4 mm und Krümmungsradius von 1,9 cm). Die Proben (n = 5) wurden in der Mitte der Vertiefungen aufgehängt, sodass die Zellen freien Zugang zu allen Oberflächen hatten. Nach 4 Stunden (25 °C) wurden die Proben mit Glutaraldehyd (GDA) und Tween-20 fixiert und mit Sytoxgrün angefärbt (30 Minuten).

Die Biegeverformung von Elastomergeräten beeinflusst die Bakterienbesiedlung. (a) Kommerzieller Foley-Harnkatheter aus Silikon (Rusch, Außendurchmesser 4,7 mm, 5 ml); (b) Kultur von P. aeruginosa (25 °C, statische Kultur, LB-Medium) mit Katheterabschnitten in geradem (ungebogenem) oder gebogenem Zustand; (c) Repräsentative Fluoreszenzmikroskopbilder von P. aeruginosa (Sytox-gefärbt) auf den konvexen und konkaven Außenflächen des Katheterschlauchs nach 4-stündigem Wachstum, die ein deutlich stärkeres Wachstum auf der konvexen Seite zeigen.

In der Fluoreszenzbildgebung (Abb. 1c) zeigten die gebogenen Abschnitte des Katheterschlauchs eine deutlich höhere Zelldichte auf der konvexen (Zug-)Seite (2,11 ± 0,19 × 104 Zellen/mm2) im Vergleich zur konkaven (Druck-)Seite (4,94). ± 0,3 × 103 Zellen/mm2) um den Faktor etwa 4,2. Die ungebogenen Proben zeigten durchgehend eine gleichmäßige Zelldichte (1,35 ± 0,47 × 104 bzw. 1,39 ± 0,48 × 104 Zellen/mm2 auf den Seiten A und B).

Die Frage ist, warum es viermal wahrscheinlicher ist, dass sich die Bakterien auf der konvexen Oberfläche dieser gebogenen Katheter ansiedeln. Über einen Zusammenhang zwischen der Anhaftung von Bakterien an der Oberfläche und mechanischer Biegung wurde bisher nicht berichtet. Es gibt viele Oberflächenfaktoren, die die Geschwindigkeit der mikrobiellen Oberflächenanhaftung beeinflussen, einschließlich Materialeigenschaften (Oberflächenchemie, Ladung, Rauheit und Hydrophobie)22,23,24,25 und hydrodynamische Scherung26. In unserem Fall weisen jedoch beide Seiten des Schlauchs identische Materialeigenschaften auf. Es wird auch berichtet, dass Bakterien mechanische Belastungen wahrnehmen können27. In unserem Fall besiedeln die Zellen diese Zug- oder Druckflächen, nachdem der Schlauch gebogen wurde, und daher erfahren die Zellen selbst keine Belastung. Wenn wir etwaige Auswirkungen der strukturellen Krümmung berücksichtigen, können wir feststellen, dass der Biegeradius (50 mm) um Größenordnungen größer ist als die Zellgröße, sodass es unwahrscheinlich ist, dass Zellen lokale Krümmungsunterschiede „bemerken“.

Wir gehen davon aus, dass der relevanteste Faktor zur Erklärung der Ergebnisse von Abb. 1 auf Änderungen der lokalen Oberflächenrauheit (Ra) und der Topographie bei elastischer Biegung zurückzuführen ist. Generell ist bekannt, dass eine Zunahme der Oberflächenrauheit im Nano- und Mikromaßstab zu einer erhöhten mikrobiellen Besiedlungsrate bei einem breiten Spektrum von Materialien und Mikroben führt25,28,29,30,31,32,33,34,35. Beispielsweise kann die Adhäsionsrate von P. aeruginosa auf rauer (Ra = 0,9 µm) Edelstahloberfläche 102-mal höher sein als auf elektropoliertem (Ra = 0,1 µm) Stahl36. Zuvor haben wir auch eine Reduzierung von P. aeruginosa um ~ 1 log CFU cm−2 auf hochglanzpoliertem (Ra = 0,09 µm) Edelstahl im Vergleich zu Standardrauheit (Ra = 0,18 µm) gezeigt37. Viele Studien haben eine starke bevorzugte Anhaftung und Ausrichtung verschiedener Bakterienstämme an topografischen Oberflächendefekten wie Rillen oder Kratzern festgestellt38,39,40,41,42. Während die starke Bevorzugung der mikrobiellen Ausrichtung an Oberflächendefekten nicht genau verstanden ist, scheint es, dass Defekte die Kontaktfläche zwischen Zellen und Oberflächen vergrößern, die Zellen vor Scherkräften schützen und das Bindungspotential und die Oberflächenadhäsion erheblich verbessern43,44. Untersuchungen zeigen, dass die anfänglichen Adhäsionsstellen auf rauen Untergründen in Grübchen, Rissen und Defektstellen auftreten45,46. Studien mit Bakteriensonden-AFM haben auch gezeigt, dass die Retentionskräfte bei Bakterien, die an Defektstellen auf raueren Substraten haften, höher sind als bei glatten Kontrollen43.

Elastomerkatheter und medizinische Geräte, die durch Extrusion und Spritzguss hergestellt werden, haben typischerweise eine durchschnittliche Oberflächenrauheit (Ra) im Bereich von 50 bis 500 nm47, wobei Oberflächenfehler in Form von Rillen oder Streifen, die durch Extrusionsbedingungen entstehen, häufig sind47,48,49. Baldassari et al. gehörten 1994 zu den ersten, die darauf hinwiesen, dass Oberflächendefekte (Rillen, Kratzer) bevorzugte Orte für die bakterielle Besiedlung von Medizinprodukten sind50. Beispielsweise haben Buijsssen et al. fanden heraus, dass eine geringere Silikonrauheit sowohl die Bakterien- als auch die Hefeverschmutzungsrate reduzierte49.

Hier schlagen wir vor, dass selbst wenn Silikonelastomere eine geringe Oberflächenrauheit (Ra < 0,5 µm) aufweisen und für das Auge scheinbar glatt erscheinen (hoher Oberflächenreflexionsgrad), „dynamische“ Mikrorisse vorhanden sind, die bei elastischer Biegung mechanisch geöffnet und geschlossen werden . Insbesondere kann eine bestimmte Population von Mikrorissen auf der konvexen (Zug) und konkaven (komprimierenden) Seite gebogener Elastomere geöffnet (freigelegt) oder geschlossen werden, bleiben aber im unverformten Zustand ansonsten effektiv verborgen. Dieser Mechanismus wird durch die sehr großen reversiblen elastischen Dehnungen ermöglicht, die für Elastomermaterialien charakteristisch sind, und durch ihre Fähigkeit, sich selbst wirksam „wieder abzudichten“. Dieser Mechanismus kann erhebliche Auswirkungen auf das weitere Verständnis geräteassoziierter Infektionen bei einer Vielzahl weit verbreiteter Elastomer-Medizinprodukte (Katheter, Herzklappen, Prothesen) haben. In dieser Arbeit demonstrieren wir diesen verformungsbedingten „dynamischen“ Defektmechanismus für PDMS-Silikon sowohl für frisch gegossene (unbeschädigte) als auch für beschädigte Zustände.

Wir haben die Anhaftung von P. aeruginosa-Zellen an Abschnitten des kommerziellen PDMS-Katheters (Abb. 1a) und gegossenem PDMS getestet, das in flachen Petrischalen (Sylgard 184, Dow Corning) ausgehärtet wurde. Die inhärente durchschnittliche Rauheit (Ra) des Katheters und des gegossenen PDMS betrug 1,78 ± 0,3 bzw. 0,1 ± 0,02 µm. Wir haben den Katheter und die gegossenen PDMS-Proben (0,5 × 0,5 × 5 cm (HxBxL)) einem leichten Oberflächenabrieb ausgesetzt, um durch wiederholtes Abwischen mit Laborgewebe (Kim-Wipe, Kimberly Clark, 50 unidirektionale Tücher) Oberflächenschäden zu verursachen. Infolgedessen wurden die Proben als „neu“ oder „gelöscht“ kategorisiert. Alle Proben wurden mit entionisiertem Wasser gespült, mit Ethanol (70 %) sterilisiert, dann in Platten mit 6 Vertiefungen gegeben und mit einer Ablenkung in der Mitte von 4 mm (entsprechend einer Dehnung von 3 %) gebogen, während die Kontrollproben leicht geschnitten wurden kürzer, um in einem geraden, ungebogenen Zustand zu bleiben (Abb. 1b). P. aeruginosa (PAO1), inokuliert in LBNS-Wachstumsmedium (5 ml, 1 % PAO1), wurde dann zu jeder Wellplatte gegeben und bei Raumtemperatur (25 °C) inkubiert.

Abbildung 2a,b zeigt die durchschnittliche Zellzahl aus der Fluoreszenzbildanalyse (cellSens, Olympus BX63) für die Katheter- und Gips-PDMS-Proben, mit Bildern für das Gips-PDMS in Abb. 2c. Die Katheter-PDMS-Proben zeigten sowohl im „neuen“ als auch im „abgewischten“ Zustand eine deutlich höhere Zelldichte auf der konvexen Seite der Biegung im Vergleich zu den ungebogenen Proben oder der konkaven Seite. Für das gegossene PDMS gab es bei den neuen (unbeschädigten) Proben keinen messbaren Einfluss der Biegung auf die Zelldichte. Bei den abgewischten Proben von gegossenem PDMS zeigten die Bakterienzellen jedoch erneut eine Präferenz für die konvexe Seite; 1,75 × 104 Zellen/mm2 (konvex) und 6,02 × 103 Zellen/mm2 (konkav), ein Verhältnis von 2,9. Sowohl bei Katheter- als auch Gips-PDMS zeigten die abgewischten Proben im Vergleich zu den neuen (ungewischten) Proben deutlich höhere Zelldichten.

(a,b) Bakterielle Besiedlung von Katheter- und PDMS-Oberflächen. P. aeruginosa (PA01, 25 °C für 4 Stunden) zählt durch Fluoreszenzbildanalyse auf den ungebogenen, konvexen und konkaven Oberflächen von Katheterschläuchen und gegossenem PDMS, sowohl für „neue“ als auch „abgewischte“ Proben, die eine statistisch höhere Anhaftung an Zugoberflächen zeigen von beschädigtem Silikon (abgewischt), jedoch nicht bei „neuen“ Proben; (c) BF- und Fluoreszenzbildgebung der neuen und abgewischten gegossenen PDMS-Oberflächen für die ungebogenen, konvexen und konkaven Proben. Durch das Abwischen entstanden Mikrorisse auf der Oberfläche, die zu einer erhöhten Bakterienanhaftung führten. (d) Schematische Darstellung der verformungsbedingten Öffnung dynamischer Oberflächenmikrorisse, die eine bakterielle Besiedlung ermöglichen. Diese werden bei Zugbiegung geöffnet und freigelegt, bleiben jedoch im ungebogenen und komprimierten Zustand effektiv verborgen (geschlossen).

Die Ergebnisse in Abb. 2 verdeutlichen, dass das neue gegossene PDMS bei zunehmender bakterieller Oberflächenkolonisierung gegen diesen Effekt der Zugverformung „immun“ ist und dass ein gewisses Maß an Oberflächenschädigung erforderlich ist, damit dieser Effekt auftritt. In diesem Fall reichte das Abwischen der Oberfläche aus, um Defekte in Form von Mikrokratzern, Rillen oder Rissen zu erzeugen (wie in den Hellfeldbildern von Abb. 2c zu sehen). Wir schlagen vor, dass eine Population dieser Oberflächenmikrorisse im Maßstab mikrobieller Zellen nur bei Zugverformung für Zellen freigelegt und „sichtbar“ ist (Abb. 2d). Die Kompression der Proben (konkave Seite) scheint diese Mikrorisse im Allgemeinen zu schließen und sie als Anlagerungsstellen für die Bakterien praktisch unsichtbar zu machen. Interessanterweise weist das kommerzielle Katheter-PDMS aufgrund der Extrusionsherstellung eine ausreichende Oberflächenrauheit auf, um diese verformungsbedingte Kolonisierung sowohl bei den neuen als auch bei den abgewischten Proben zu verursachen (Abb. 1, 2). Das neu gegossene PDMS weist eine sehr geringe Oberflächenrauheit auf, aber grundlegende Handhabungs- und Reinigungsverfahren (z. B. Abwischen) reichten aus, um eine ausreichende Oberflächenschädigung hervorzurufen, um den Effekt einer verformungsbedingten Rissöffnung zu ermöglichen.

Um den Effekt des Wischens auf Elastomergeräte zu beurteilen, haben wir die Oberflächentopographie analysiert und die durchschnittliche Rauheit (Ra) mit optischer Profilometrie (Contour GT-3D, Bruker) gemessen. 3D-Oberflächenprofile des gegossenen PDMS (Abb. 3a) zeigten, dass das Abwischen der Oberfläche im Vergleich zu neuem PDMS die Oberflächenschädigung erhöht. Darüber hinaus „verschwanden“ die Oberflächendefekte im Allgemeinen tatsächlich bei Druck (konkave Biegung), während sie bei Zug (konvex) sowohl in der Breite als auch in der Tiefe zunahmen. Die durchschnittliche Rauheit (Ra) des abgewischten PDMS verringerte sich von 0,75 ± 0,04 μm (ungebogen) auf 0,20 ± 0,02 μm bei Druck und stieg auf 1,1 ± 0,1 μm bei Zug (Abb. 3c). Die Tiefe der „geöffneten Risse“ (Abb. 3b) entspricht weitgehend den typischen Zellgrößen von Bakterien wie P. aeruginosa (0,5 μm breit und 2–3 μm lang), wie in den 2D-Oberflächenprofilen für das abgewischte PDMS zu sehen ist ( Abb. 3b), wo die Tiefe Werte von 3 μm bei einer durchschnittlichen Breite von 5 μm erreichte. Nach einer Übernachtkultur (12 Stunden) von P. aeruginosa auf frisch gegossenem und abgewischtem PDMS kam es bei der abgewischten Probe im Vergleich zur glatten Kontrolle zu einem logarithmischen Anstieg der Zelldichte von 1–1,5 (Abb. 3d, e). Die Arbeit von Kargar et al. stimmt mit diesen Ergebnissen überein, die einen signifikanten Anstieg der Zelldichte zeigten, wenn der Abstand der Defekte größer als die Zellbreite ist51. Dies weist weiter auf die Rolle topografischer Oberflächendefekte bei der Bereitstellung bevorzugter Anlagerungsstellen hin, die zu einer erhöhten Zelldichte und Biofilmentwicklung führen. Die Auswirkung von Wischzyklen auf gegossenes PDMS wird in der ergänzenden Abbildung S1 weiter untersucht. Durch 1- bis 100-maliges Abwischen der Oberfläche von gegossenem PDMS erhöhte sich die Rauheit von gegossenem PDMS von jeweils 0,1 auf 1,25 μm. Gleichzeitig zeigten zunehmende Wischzyklen eine Zunahme der Gesamtbindung von PAO1 an PDMS (2-stündige Inkubation von 1 % PAO1 in LBNS), was die Empfindlichkeit von Elastomermaterialien gegenüber Oberflächenschäden verdeutlicht, selbst wenn diese durch kurzzeitigen Wischkontakt mit einem Gewebe entstehen.

Oberflächentopographie und bakterielle Anhaftung von neuem und abgewischtem PDMS, das einer Biegung ausgesetzt ist. (a) Dreidimensionale (3D) optische Profilometerbilder, die die Oberflächentopographie für die ungebogenen, konvexen und konkaven Proben neuer (obere Reihe) und gewischter (untere Reihe) Abschnitte von gegossenem PDMS zeigen; (b) Repräsentative Oberflächenprofile für „abgewischtes“ PDMS; (c) Durchschnittliche Rauheit, Ra, für gewischtes PDMS; (d) Fluoreszenzmikroskopische Bildgebung und (e) zugehörige Zellzahlen (KBE/cm2) für die neuen und abgewischten PDMS-Oberflächen (Maßstabsbalken = 25 μm).

Im Allgemeinen wurden mikroskalige Oberflächendefekte für Elastomer-Biomaterialien nicht gut untersucht oder charakterisiert, und über diese vorübergehende Natur von Defekten und ihre Abhängigkeit von dynamischen mechanischen Verformungen wurde noch nie zuvor berichtet. In Studien zum Verständnis von Geräteinfektionen wurde eine bakterielle Besiedlung von explantierten Elastomergeräten wie Kathetern und Endoskopen auf und um Oberflächendefekte festgestellt, obwohl diese Defekte nicht hinsichtlich ihrer Tiefe oder Größe analysiert werden50,52,53,54,55,56. Am relevantesten für diese Arbeit ist die von Santos et al. die durch aufeinanderfolgende Pinzettendurchgänge Schäden an den Arbeitskanälen des Endoskops verursachten und zu dem Schluss kamen, dass diese Schäden aufgrund einer erhöhten durchschnittlichen Rauheit (Ra) zu einer erhöhten Bakterienbesiedelung führten56. Sowohl die Größenabhängigkeit beschädigter Regionen als auch die Anfälligkeit von Zugregionen deformierter medizinischer Geräte für eine mikrobielle Besiedlung wurden bisher nicht identifiziert.

Um die Anfälligkeit von Elastomeren gegenüber Oberflächenschäden weiter zu testen, haben wir die Erzeugung gemusterter Oberflächenrisse in PDMS unter Verwendung einer systematischen, kontrollierten Druckkraft (halbautomatischer Heißprägegerät EVG 520) getestet. Eine gemusterte Polystyrolplatte mit „Sägezahn“-Rillentopographie (FLEXcon, USA; 30 µm Abstand) wurde gegen gegossenes PDMS gepresst (Abb. 4a). Bei ausreichender Kraft (17 kN über eine Fläche von 5 cm2) zeigt die optische Profilometrie-Bildgebung (Abb. 4b) des „geprägten“ PDMS ein klares Muster paralleler Mikrorisse mit einer maximalen Tiefe von 5,5 μm und einer durchschnittlichen Tiefe von 1,4 μm. Interessant ist, dass das PDMS nach dem Prägen makroskopisch immer noch unbeschädigt erscheint (hohe Lichtreflexion, Abb. 4a). Bei der Kultivierung mit P. aeruginosa (PAO1) (2 h, 25 °C) zeigten die Zellen eine sehr deutliche bevorzugte Anlagerung an diese parallelen Mikroriss-Defektstellen (Abb. 4c). Die REM-Bildgebung (Abb. 4d) des PDMS verdeutlichte auch den auffallend hohen Grad der Ausrichtung der Zellen mit diesen strukturierten Oberflächenmikrorissen. Viele Zellen scheinen auch teilweise in diesen wieder verschlossenen Rissen eingeschlossen zu sein.

(a) Erzeugung gemusterter Mikrorisse durch „Pressprägen“ einer Sägezahntopographie (30 µm Abstand) gegen neu gegossenes PDMS. Für das Auge erscheint die geprägte Probe unbeschädigt (Lichtreflexion). (b) Zweidimensionales (2D) optisches Profilometriebild des mit Sägezahnmuster geprägten PDMS, das parallel gemusterte Mikrorisse mit einer Tiefe von etwa 4–5 μm zeigt. (c,d) Fluoreszenz- und SEM-Bilder der Anhaftung von P. aeruginosa (PA01) an den geprägten PDMS-Proben, die nach 2-stündiger Kultur (25 °C) eine stark bevorzugte Anhaftung entlang der gemusterten Mikrorisse zeigen.

Unsere Arbeit wirft zwei unerwartete Probleme hinsichtlich der mikrobiellen Besiedlung von Elastomer-Biomaterialien auf. Zum einen können Elastomere wie Silikone bereits bei relativ mildem Kontakt wie Wischen oder örtlicher Oberflächenkompression Oberflächenschäden in Form von Mikrokratzern und Rillen entwickeln, die als bevorzugte Anlagerungsstellen für Mikroben dienen. Der zweite und wichtigste Punkt besteht darin, dass einige bedeutende Populationen dieser Defekte durch Biegeverformungen reversibel geöffnet und geschlossen werden, was sie „dynamisch“ macht, da sie nur unter lokalen Zugbedingungen verfügbar und aktiv werden.

Klinisch wirft diese Arbeit Fragen zu chirurgischen Handhabungsverfahren für Elastomer-Medizinprodukte auf, wie z. B. Wischen, Kneifen und Biegen, die bei chirurgischen Eingriffen oder bei der Desinfektion (Endoskope) auftreten können und zu Mikrorissdefekten an der Oberfläche führen können. Unsere Arbeit zeigt, dass Wischen oder Pressen stark lokalisierte Zugspannungszustände hervorrufen kann, die ausreichen, um lokale Brüche oder Risse hervorzurufen. Die Herstellung kommerzieller Geräte selbst scheint solche Oberflächendefekte bereits zu erzeugen (wie unsere Ergebnisse für einen kommerziellen Katheter zeigen). Die Standards für die Oberflächenrauheit und Defektpopulation von Medizinprodukten sind nicht genau definiert. Katheter unterliegen der Genehmigung und Abnahme gemäß der ISO-Vorschrift (z. B. ISO 10993), bei der die einzige Anforderung darin besteht, dass Defekte nicht mit bloßem Auge oder bei 2,5-facher Vergrößerung sichtbar sind, wodurch mikroskalige Defekte leicht übersehen werden können57,58 .

Oberflächenrillen und Mikrorisse ziehen die anfängliche Anhaftung von Bakterien stark an (wie in Abb. 4c gezeigt), da sie die erste Stufe der Entwicklung von Biofilmkolonien und gerätebedingten Infektionen darstellen, da sie eine vor Scherkräften geschützte Umgebung bieten. Oberflächendefekte erhöhen die Bindungsaffinität durch eine Erhöhung der Retentions- und Bindungskräfte von Zellen an Oberflächen43,45. Es gibt auch Hinweise darauf, dass diese Bindung durch extrazelluläre Anhängsel (Flagellen und Pillen) beeinflusst werden kann, um die Verankerung der Planktonzelle zu unterstützen59,60,61. Im Allgemeinen sind gemusterte Regionen mit der gleichen Höhe oder kürzer als die Länge eines Flagellums anfällig für diese Verankerung, die zwischen 5 und 20 μm betragen kann34,62. In diesem Fall konnte das Flagellum der Art (ein einzelnes polares Flagellum für PAO1 von etwa 5 μm63) leicht auf die beschädigten Regionen zugreifen, die etwa 5 μm breit und 3–5 μm tief waren. Bei der Verankerung in diesen Defektstellen kann die weitere Einschränkung der Flagellenrotation und -bewegung ein mechanisches Signal erzeugen, das ein weiteres Beispiel für die bakterielle Mechanosensierung darstellen könnte.

Unsere Arbeit legt nahe, dass diese dynamischen Defekte für ein Gerät im unverformten Zustand effektiv verborgen oder unsichtbar (wörtlich Abb. 4a) bleiben, sich aber unter Spannung öffnen, um eine mikrobielle Besiedlung zu ermöglichen. Somit werden Bereiche mit Zugverformung zu bevorzugten Orten für die Biofilminitiierung. Über diesen Mechanismus verformungsgesteuerter, dynamischer Oberflächendefekte, der die Einleitung einer mikrobiellen Besiedlung ermöglicht, wurde bisher noch nicht berichtet. Es scheint, dass sich diese Mikrorisse bei Entspannung wieder verschließen können. Der Mechanismus des reversiblen Öffnens und Schließens von Mikrorissen beruht auf den besonderen mechanischen Eigenschaften von Elastomeren, die extrem hohe, reversible Dehnungen ohne Ausfall ermöglichen; Beispiele hierfür sind Polyurethan (50–100 %) und Silikone (100–160 %)64,65. Im Vergleich dazu ist die typische maximale Dehnung (Elastizitätsgrenze) bei Thermoplasten oder Metallen deutlich geringer; Beispielsweise beträgt der Anteil an hochdichtem Polyethylen (HDPE) nur 3 %, an Ti-Legierungen 1,2–1,5 % und an Edelstahl 316L 0,1–0,3 %. Da die plastische Verformung über die Elastizitätsgrenze hinaus einsetzt, können sich Oberflächenrisse nicht wie bei Elastomeren reversibel öffnen und schließen.

Wir gehen davon aus, dass eine Vielzahl von Elastomer-Medizinprodukten anfällig für eine mikrobielle Besiedlung in Bereichen mit Zugverformung sein kann, die über Katheterschläuche hinausgehen. Beispielsweise können geöffnete Mikrorisse während der chirurgischen Einfügung Mikroben effektiv in den Körper „befördern“, Mikroben vor Desinfektion schützen oder vorübergehende aktive Stellen für eine opportunistische Kolonisierung bei zyklischer Deformation bereitstellen.

Wir haben darüber nachgedacht, wie die Verformung medizinischer Geräte im Hinblick auf die mechanische Verformung klassifiziert werden kann, und Beispiele in jede Kategorie aufgenommen (Abb. 5). Dies sind Geräte mit; (i) anhaltende Verformung (das Gerät bleibt während des Gebrauchs verformt); (ii) chirurgische Verformung (das Gerät wird während der chirurgischen Einführung deformiert); und (iii) zyklische Verformung (periodische Verformung). Bei vielen Geräten können Kombinationen dieser Effekte auftreten.

Implantierte Geräte mit anhaltender Verformung; wie CVC-Katheter beim Biegen7,20,21 und Harnkatheter (Ballonaufblasen)69,70. Medizinische Geräte, die während der chirurgischen Implantation Verformungen aufweisen, wie z. B. prothetische Brustimplantate aus Silikon71,72, Endoskope und Bronchoskope55,73,74. Weitere Beispiele sind Kontaktlinsen und Gesichtsimplantate75,76,77,78. Schließlich Geräte, die insbesondere zyklische Verformungen aufweisen, zu denen Trikuspidal-Herzklappenprothesen79,80,81, extrakorporale peristaltische Pumpen (Dialyse oder ECMO) und Fingergelenkprothesen82,83,84,85,86 gehören können.

Beispiele für anhaltende Verformungen sind Geräte wie Katheter, Shunts oder Kanülenschläuche, die bei der chirurgischen Einführung deformiert werden und während des Gebrauchs gebogen bleiben. Beispielsweise kann die Verformung eines ZVK-Katheters mehr als 90° betragen, um Zugang zum zentralvenösen Blutkreislauf zu erhalten (und wochenlang an Ort und Stelle bleiben), wodurch lokale Zugspannungen entstehen. Ein weiteres Beispiel sind Foley-Harnkatheter, die über einen expandierten Ballon verfügen (um ihn physisch an Ort und Stelle zu halten) und dadurch eine erhebliche biaxiale Zugspannung auf der Ballonoberfläche erzeugen. In diesen Zugregionen besteht daher möglicherweise eine höhere Wahrscheinlichkeit für die Bildung von Biofilmen.

Zu den chirurgisch deformierten Geräten können Katheter, Trachealkanülen, Diagnosegeräte wie Endoskope oder Bronchoskope und implantierte Geräte wie Brustprothesen gehören. Durch eine chirurgische Deformation könnten möglicherweise Mikrorisse entstehen, wenn die Haut der Mikroflora der Haut und kontaminierten Händen ausgesetzt wird und diese Krankheitserreger in den Körper gelangen. Endoskope verfügen häufig über Elastomerhüllen und unterliegen in den Bereichen des Magen-Darm-Trakts mit sehr hoher Mikrobendichte hohen Belastungen (Grad der Krümmung). Wie weiter unten erläutert, ist die Übertragung von Infektionskrankheiten trotz Standarddesinfektion keine Seltenheit. Wir vermuten, dass Bereiche mit Zugverformung, in denen sich Bakterien festsetzen, der Grund sein könnten. Bestimmte implantierte Geräte, wie z. B. Silikon-Brustimplantate, erfahren bei minimalinvasiven Eingriffen starke Verformungen, die durch das Zusammendrücken der Implantate in gekrümmten Einschnitten um den Warzenhof herum erreicht werden66,67. Durch die manuelle und werkzeuggestützte Kompression dieser Implantate auf die Hälfte ihres ursprünglichen Durchmessers kann das Implantat großen lokalen Belastungen und abrasiven Schäden standhalten66. Insbesondere in den 1990er Jahren kam es zu erheblichen klinischen Problemen und Kontroversen im Zusammenhang mit Silikon-Brustimplantaten (Entzündung, Kontraktion und Versagen) (was zu einem vorübergehenden Verbot durch die FDA führte), was teilweise auf bakterielle Infektionen zurückgeführt wurde68. Die eigentlichen Ursachen konnten nicht allein auf das Material zurückgeführt werden, was zu ihrer erneuten Genehmigung führte. Basierend auf unseren experimentellen Ergebnissen spekulieren wir, dass die Entstehung und Öffnung von Mikrorissen an der Oberfläche während des chirurgischen Eingriffs, die mit Hautmikroflora kontaminiert sind, ein Faktor gewesen sein könnte (und weiterhin sein wird), der zu Infektionskomplikationen beiträgt.

Bei Geräten wie Herzklappenprothesen kommt es zu zyklischen Verformungen. Ein Beispiel für biologische Elastomere sind Herzklappenprothesen aus Rinder- und Schweinegewebe, die im Gebrauch großen Belastungen standhalten. Während natives menschliches Gewebe eine Bruchdehnung von 18–29 % aufweist, unterliegen Klappen von Schweinen und Rindern einer Bruchdehnung von 48–70 % bzw. 87–120 %87. Wir vermuten, dass dieser neu erkannte Mechanismus der deformierungsbedingten mikrobiellen Besiedlung ein Faktor sein könnte, der zur Endokarditis der künstlichen Klappe (PVE) beiträgt. Schließlich kann es auch in extrakorporalen Geräten, wie Schlauchpumpen mit Dialyse oder ECMO-Systemen, bei der lokalen Kompression von Silikonschläuchen zu einer zyklischen Verformung von Elastomeren kommen.

Ein weiteres Problem sind medizinische Geräte, die wiederverwendet oder für einen anderen Zweck verwendet werden, wie etwa Endoskope, Duodenoskope und Bronchoskope. Die Übertragung von Infektionskrankheiten zwischen Patienten bleibt trotz Standard-Desinfektionsprotokollen für multiresistente Bakterienstämme von K. pneumonia, E. coli und Enterokokken ein Problem73,74,88,89,90,91. Ebenso wurde gezeigt, dass Endoskope, die ebenfalls durch Reinigungsschritte, einschließlich manuellem Abwischen, aufbereitet werden, beschädigt werden (Oberflächenrisse, Kratzer) und kontaminiert bleiben können53,55,56,92. Bei der Endoskop-Desinfektion wird das Gerät häufig aufgerollt, wodurch die Innenradiusflächen unter Druck gesetzt werden. Obwohl dies spekulativ ist, gehen wir davon aus, dass Mikroben in diesen geschlossenen, wieder versiegelten Mikrorissumgebungen eingeschlossen und dadurch möglicherweise vor einer Desinfektion geschützt sind.

Elastomere und thermoplastische Materialien sind aus mechanischer und chemischer Sicht hervorragende Kandidaten für medizinische Geräte, wie ihre zunehmende Verbreitung im Design medizinischer Geräte zeigt. Allerdings bleiben gerätebedingte Infektionen ein anhaltendes Problem im Gesundheitswesen. Unsere Arbeit zeigt, dass ironischerweise auch die sehr hohe elastische Dehnungsgrenze dieser Materialien zu diesem Mechanismus der mikrobiellen Besiedlung beitragen könnte. Ziel unserer Arbeit ist es, erstmals neue Klassifikationen von Verformungen medizinischer Geräte zu definieren. Jede Art von Verformung kann dazu führen, dass diese Stellen mit Oberflächenschäden „aktiviert“ werden, um die Anfälligkeit für Infektionen zu erhöhen. Diese Arbeit könnte uns zu einem besseren Verständnis darüber verhelfen, wie und wo solche Infektionen klinisch auftreten.

PDMS-Harz und Vernetzer (Dow Sylgard 184) wurden in einem Gewichtsverhältnis von 10:1 gemischt. PDMS wurde 30 Minuten lang unter Vakuum (VWR-Vakuumofen) bei Raumtemperatur entgast. 25 g PDMS wurden in eine 100-mm-Petrischale (VWR) gegossen und 24 Stunden bei 60 °C ausgehärtet. PDMS-Streifen wurden entweder auf eine Länge von 34,8 mm und eine Breite von 6 mm (ungebogen) oder auf eine Länge von 36,3 mm und eine Breite von 6 mm (gebogen) zugeschnitten, um in eine Standardplatte mit 6 Vertiefungen (VWR) zu passen. Der Abrieb der Elastomeroberfläche erfolgte durch 50-fache volle 360°-Drehung mit einem Kim-Wipe-Tuch in Richtung parallel zur Biegeachse. Die gemusterten Oberflächenrisse wurden durch „Pressprägen“ (halbautomatischer Heißprägegerät EVG 520) einer Sägezahntopographie (30 µm Abstand) gegen neu gegossenes PDMS erzeugt. Alle PDMS-Proben wurden durch aufeinanderfolgendes 5-faches Spülen in entionisiertem Wasser und Ethanol gereinigt.

Zur Herstellung der Bakterienkulturen wurden Standardbedingungen befolgt. Eine Vorkultur von Pseudomonas aeruginosa PAO1 wurde hergestellt, indem eine einzelne Kolonie aus einer über Nacht kultivierten lysogenen Agar-Medienplatte erhalten wurde, die über Nacht bei 37 °C inkubiert wurde. Diese Kolonie wurde in 5 ml LB geimpft und über Nacht bei 37 °C unter ständigem Rühren inkubiert. Die Bakteriensuspension wurde durch Zugabe von 1 % der Vorkultur zu LB-Brühe ohne Salz hergestellt. 10 ml der Bakteriensuspension wurden mit den PDMS-Proben in die 6-Well-Platten pipettiert und 4 Stunden lang bei 25 °C in statischer Kultur inkubiert. Die PDMS-Proben wurden anschließend dreimal in 10 ml 1X PBS-Puffer gespült und dann 20 Minuten lang in eine 1 % GDA-Kochsalzlösung (Sigma Aldrich) (10 ml) getaucht. Nach der Fixierung wurden die PDMS-Schnitte 20 Minuten lang in 0,05 % Tween-20 (Sigma Aldrich) in Kochsalzlösung getaucht und 30 Minuten lang mit 50 μl Sytox Green (Life Technologies) in 1X PBS-Puffer gefärbt, der über jede kontaminierte Seite des Proteins pipettiert wurde PDMS. Das PDMS wurde durch Fluoreszenzmikroskopie (Olympus BX63, Japan) unter Verwendung von 20X- und 50X-Luftobjektiven und einem GPF-Filter (λex/λem 395/470 nm) abgebildet. Bildanalyse, Bildfilterung und Zellzählung wurden mit der Bildgebungssoftware Olympus cellSens durchgeführt.

Oberflächenrauheits- und Topographiekarten wurden mit einem berührungslosen dreidimensionalen optischen Profilometer (Bruker Contour GT-K, Tucson, AZ, USA) erstellt. Nach der Kalibrierung des Systemscanners wurde die Probe auf den Mikroskoptisch gelegt und die Kamera durch Anheben oder Absenken der Z-Achse so eingestellt, dass sie auf die Oberflächenmikrostruktur fokussierte, bis zwei Streifensätze auftraten und dann wieder verschwanden. Anschließend wurde die Messung im VSI-Modus (Vertical Scanning Interferometry) durchgeführt und mit einem 20-fach-Objektiv fokussiert, um die oberen, unteren und oberen Bilder zu bestimmen. Die Ergebnisse werden als 2D-Konturdiagramm mit Querschnittsdiagrammen in X- und Y-Richtung angezeigt. Weitere Analysen wurden mit der Bruker Vision 64 Map Premium-Software durchgeführt, um die Probenneigung zu korrigieren und Oberflächenrauheitsparameter zusammen mit 2D- und 3D-Oberflächenprofilen zu extrahieren.

Alle Daten werden von den Autoren auf Anfrage zur Verfügung gestellt. Bitte wenden Sie sich an D. van den Berg ([email protected]).

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Referenzen herunterladen

Wir danken Dr. Lindsey Fiddes für ihre Hilfe bei der Trocknung kritischer Punkte und der SEM-Bildgebung sowie für die Hilfe des Centre for Research and Applications in Fluidic Technologies (CRAFT) an der University of Toronto.

Canadian Foundation for Innovation (CFI) #31799 (BDH), Percy Edward Hart-Professur, University of Toronto (BDH), New Frontiers in Research Fund (NFRF) (BDH) und Connaught Foundation (BDH).

Abteilung für Materialwissenschaft und Werkstofftechnik, University of Toronto, Toronto, Kanada

Dalal Asker, Tarek S. Awad und Benjamin D. Hatton

Institut für Biomedizinische Technik, Universität Toronto, Toronto, Kanada

Desmond van den Berg & Benjamin D. Hatton

Abteilung für Lebensmittelwissenschaft und -technologie, Universität Alexandria, Alexandria, Ägypten

Dalal Asker

Physik und Mechanik heterogener Medien, CNRS, ESPCI, PSL Research University, Sorbonne University, Sorbonne Paris Cité, 75005, Paris, Frankreich

Nicolas Lavielle

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DVDB, DA, NL und TA führten Experimente durch. DVDB, DA, TA und BDH haben das Manuskript geschrieben und überprüft.

Korrespondenz mit Benjamin D. Hatton.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

van den Berg, D., Asker, D., Awad, TS et al. Die mechanische Verformung von Elastomer-Medizinprodukten kann eine mikrobielle Oberflächenbesiedlung ermöglichen. Sci Rep 13, 7691 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34217-5

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Eingegangen: 13. Oktober 2022

Angenommen: 26. April 2023

Veröffentlicht: 11. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34217-5

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